Već se u aprilu 1992. na području regije istočna Bosna na granici sa Srbijom, većinom naseljenom bošnjačkim- muslimanskim stanovništvom, bilježe prve žrtve vojnih i paravojnih formacija Republike Srpske i JNA.
Veći dio regije dolazi pod kontrolu snaga RS-a koje je politički predvodio Radovan Karadžić, a vojno Ratko Mladić, uz masovne progone i pokolj bošnjačkog-muslimanskog stanovništva. U periodu od 18. aprila do 9. maja 1992. godine. Veliki broj kuća u vlasništvu Bošnjaka u Srebrenici je u potpunosti spaljen, a 8. maja se bilježe masovni zločini, kada je ubijeno najmanje 60 Bošnjaka na ulicama Srebrenice i u okolnim selima.
Narednog dana je Srebrenica oslobođena od strane organizovanog otpora Teritorijalne odbrane BiH, te je postala jednom od enklava – slobodnih teritorija u istočnoj Bosni, kako će i ostati sve do jula 1995. godine. Do kraja 1992. godine, Srebrenica će postati utočište za bošnjačko stanovništvo iz cijelog niza općina u dolini Drine koje je preživjelo inicijalne napade VRS/VJ: Bratunca, Zvornika, Vlasenice, Han Pijeska, Rogatice, Višegrada.
Do proljeća 1993. godine, kao rezultat progona širom istočne Bosne, civilno stanovništvo Srebrenice značajno se povećalo na preko 50.000 ljudi. Od 1992. godine, enklava je bila pod stalnim napadom snaga VRS-a. Ranjeni u napadima VRS-a u Srebrenici nedvojbeno su pretrpjeli goru sudbinu od smrti, jer je gradska bolnica imala samo šest doktora i gotovo nije imala pristup osnovnim medicinskim potrepštinama. Glad je bila najvažnija karakteristika života u enklavi. Predratne zalihe hrane brzo su se ispraznile i ljudi su počeli jesti sve što su mogli naći. Venecuelanski ambasador pri UN-u Diego Arria posjetio je enklavu u proljeće 1993. godine i opisao situaciju u Srebrenici kao "usporeni genocid".